Модели машинного обучения: OnSiteSeq HIV

🧠 Подход

Стандартные зарубежные алгоритмы часто обучаются на базах данных, не отражающих специфику Российской Федерации: в России доминирует субтип A6, редкий на Западе, а эпидемия носит выраженный монофилетический характер.

Наши нейросетевые модели ориентированы на субтипы, циркулирующие в РФ, и проверяются на независимой российской когорте EpidRuSeq (ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора). Код и веса моделей открыты на GitVerse. Статус — исследовательский (RUO).

📋 Сводка моделей

Субтип зависит от участка генома. У рекомбинантных форм (в т.ч. CRF63_02A6) субтип по env и по pol может законно различаться. В отчётах всегда указано, по какому гену определён субтип.

🧬 HIV-1-M-Env-Rus — субтип по гену env

Классификатор субтипов ВИЧ-1 по нуклеотидной последовательности гена env для нанопоровых данных (пайплайн OnSiteSeq HIV). Репозиторий: gitverse.ru/onsiteseq/HIV-1-M-Env-Rus

• Версии: 1.1.0 (18.10.2026) — 13 классов (12 + OTHER), разбиение по пациентам, частоты k-меров; 1.0.0 (11.10.2026) — 12 классов.
• 13 классов: 12 субтипов и CRF (CRF02_AG, A2, D, F2, G, H, A6, CRF63_02A6, A1, B, C, F1) и OTHER — URF и CRF вне этого списка. OTHER — ответ модели, а не отказ контроля входа (Unclassified).
• Архитектура: свёрточный автоэнкодер (CAE) на частотах k-меров (k = 6, вектор 4096): энкодер из 3 слоёв Conv1d и 2 резидуальных блоков, декодер для функции потерь реконструкции (MSE), классификатор из 3 полносвязных слоёв. С версии 1.1.0 счётчики k-меров нормализованы до частот: длина последовательности больше не является признаком.
• Разбиение по ID пациента: train / val / test назначаются по пациентам LANL один раз для всех классов; пациентов val и test в train — 0% (0 из 659 и 0 из 751, регрессионный тест check_leakage.py). A6-содержащие мозаики целиком отнесены в test.
• Синтетическая эволюция in silico: рекомбинации, вставки и делеции для расширения редких классов; синтетика проходит ту же проверку рамки считывания, что и реальные данные; качество генерации контролируется t-SNE на тех же 6-мерах, что подаются в модель.
• Контроль входа: длина, доля не-ACGT, сходство с панелью эталонных env по 12-мерам, автоопределение цепи, порог уверенности. Статусы: OK, LOW_CONFIDENCE, SHORT, AMBIGUOUS, NOT_HIV1M_ENV, EMPTY.

Метрики (полный прогон 18.10.2026)

Тестовая когорта проверена на записи, почти совпадающие с обучающими (косинус 6-меров ≥ 0.999): пересечений нет. Гейты выпуска — accuracy на COMET ≥ 0.95 и потеря recall A6 не более 2 п.п. — пройдены. Прежние метрики (99.64%, F1 = 1.00) были получены с утечкой между выборками и сняты с публикации.

Ограничения:

• OTHER — не детектор рекомбинантов: recall OTHER на holdout 0.508, на A6-содержащих мозаиках — 0.085 (6/71). По составу env такие мозаики близки к A6 и в основном так и классифицируются; для разбора рекомбинантов нужен филогенетический или оконный анализ.
• Цена класса OTHER для целевых классов мала: в OTHER ушли 0 из 36 A6 и 1 из 200 B; у A1 — 11 из 88 (12.5%).
• Нужен полноразмерный env (≥ 2000 нт): V3-петля и короткие фрагменты отклоняются статусом SHORT.
• Метрики малых классов (A2, F2, H, CRF63_02A6, G, F1 — единицы и десятки реальных последовательностей) статистически не значимы.
• На OnSiteSeq Edge (arm64) пока работает версия 1.0.0.

🧪 HIV-1-M-Pol-Rus — субтип по гену pol

Классификатор субтипов ВИЧ-1 по участку pol PR+RT — стандартному ампликону капиллярного (Sanger) секвенирования. Модель Env к такому входу неприменима, поэтому для пайплайна OnSiteSeq HIV Sanger создана отдельная модель. Репозиторий: gitverse.ru/onsiteseq/HIV-1-M-Pol-Rus

• Версии: 1.1.0 (17.10.2026) — 7 классов, разбиение по пациентам; 1.0.0 (11.10.2026) — 6 классов.
• 7 классов: A6, A1, B, G, CRF02_AG, CRF63_02A6 и OTHER («не из шести целевых»: URF и составные формы, признанные CRF, чистые не-РФ субтипы). OTHER — ответ модели, а не отказ контроля входа (Unclassified).
• Архитектура: CAE на частотах k-меров (k = 6, вектор 4096) — результат не зависит от длины фрагмента.
• Разбиение по ID пациента: train / val / test назначаются по пациентам один раз; доля записей val/test от пациентов из train — 0% (регрессионный тест check_leakage.py).
• Контроль входа: статусы OK, LOW_CONFIDENCE, SHORT, AMBIGUOUS, NOT_HIV1M_POL, EMPTY; обратная цепь определяется автоматически.

Метрики (полный прогон 17.10.2026)

Тестовая когорта очищена от записей, почти совпадающих с обучающими (исключено 8 записей с косинусом 6-меров ≥ 0.999).

Ограничения: по субтипу G независимо размечены лишь 2 записи — заявки о валидации нет. OTHER — не детектор рекомбинантов: на A6-содержащих мозаиках recall 0.357 (15/42; 95% ДИ 0.216–0.520). Цена класса OTHER для целевых классов мала: recall A6 на COMET остался 1.000.

🛡️ HIV-1-Resist-Rus — лекарственная устойчивость

Предсказание резистентности к 14 препаратам четырёх классов АРТ (НИОТ, ННИОТ, ИП, ИНСТИ) по белкам PR, RT и IN. Используется в обоих пайплайнах — ONT и Sanger. Репозиторий: gitverse.ru/onsiteseq/HIV-1-Resist-Rus

История версий

Архитектура HybridResistanceCNN (v4.0)

• Embedding → Conv1D ×2 + MaxPool → Self-Attention — локальные паттерны и дальние взаимодействия в аминокислотной последовательности (RT: 240 позиций / PR: 99 / IN: 288).
• MutationMLP — флаги ключевых мутаций по словарю Stanford HIVDB (НИОТ 15 / ННИОТ 16 / ИП 19 / ИНСТИ 15 позиций).
• Fusion → CORAL-голова — кумулятивные вероятности P(уровень ≥ 2…5) по пятиуровневой шкале HIVDB, монотонные по построению; P(уровень ≥ 2) — прежний бинарный выход.
• Обучение: Focal Loss (α = 0.75, γ = 2.0) против дисбаланса классов, дедупликация по генотипу, порог по индексу Юдена и калибровка Платта на каждую границу. Уровни, для которых меньше 30 обучающих примеров, помечаются в отчёте «*».
• Контроль входа: идентичность к HXB2 ≥ 80%, доля неоднозначных остатков, длина, стоп-кодоны; статусы OK, LOW_IDENTITY, FRAMESHIFT, SHORT, NOT_FOUND. Не прошедший контроль ген в модель не передаётся — в отчёте явное «не определено».
• Отчёт: уровень резистентности по каждому препарату и список мутаций; полиморфизмы субтипа A6 (включая L74I) выводятся отдельно и в мутации резистентности не входят.

Внешняя валидация v4.0

Деидентифицированная когорта EpidRuSeq — 356 российских пациентов (ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора); эталон — заключения Stanford HivDB по каждому препарату.

QWK — квадратично взвешенная каппа Коэна по пятиуровневой шкале HIVDB. 13 из 14 препаратов проходят целевой порог качества AUC ≥ 0.90 и чувствительность ≥ 0.85; не проходит BIC (AUC 0.769). У BIC, DTG и DRV/r в когорте всего 3–4 резистентных случая — их метрики статистически неустойчивы. DTG и BIC — ингибиторы интегразы второго поколения с общей мишенью, поэтому их оценки отражают одну и ту же малую выборку, а не два независимых измерения.

QWK по классам препаратов (объединённые матрицы 5×5): НИОТ 0.944, ННИОТ 0.933, ИНСТИ 0.761, ИП 0.726.

Внутренняя валидация на отложенной части обучающего корпуса (среднее AUC 0.995) оптимистичнее внешней и используется только для регрессионного контроля при переобучении.

Прежняя публикуемая оценка v3.0 (среднее AUC 0.990) получена до устранения утечки одинаковых последовательностей между train и val в v3.1; актуальная оценка — таблица выше.

⚙️ Технологии и BioMLOps

Мы применяем практики управления жизненным циклом моделей машинного обучения в биомедицине (BioMLOps) — для воспроизводимости результатов.

• Управление данными (DVC): версионирование обучающих датасетов, весов моделей и пайплайнов подготовки данных (HIV-1-Resist-Rus).
• Регрессионный контроль: при переобучении метрики внутренней и внешней валидации сравниваются с зафиксированным baseline; падение сильнее порога останавливает выкатку (CI на GitVerse).
• Воспроизводимость: пайплайны Snakemake (HIV-1-M-Env-Rus, HIV-1-M-Pol-Rus), единый seed для всех случайных операций.
• Технологический стек: PyTorch (>=2.0), Snakemake, DVC, BioPython.

💡 Научная валидация. Результаты исследований представлены на конференциях:

• Классификация субтипов (HIV-1-M-Env-Rus) — МНСК-2026
• Предикция резистентности и BioMLOps (HIV-1-Resist-Rus) — МСИТ-2026

Научная поддержка: Д.Е. Киреев, ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора.